Tiazolidynodiony (TZD) to klasa leków, które można stosować w leczeniu cukrzycy typu 2 poprzez odwrócenie insulinooporności, jednej z głównych cech charakterystycznych tej choroby. Chociaż TZD były niezwykle popularne w latach 90. i na początku XXI wieku, w ostatnich dziesięcioleciach przestały być stosowane przez lekarzy, ponieważ odkryto, że powodują niepożądane skutki uboczne, w tym przyrost masy ciała i nadmierne gromadzenie się płynów w tkankach organizmu.

Obecnie naukowcy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego badają, jak wyizolować pozytywne skutki tych leków, co mogłoby pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia, które nie wiążą się ze starymi skutkami ubocznymi. W nowym badaniu opublikowanym w Metabolizm naturynaukowcy odkryli, jak jeden z najbardziej znanych leków TZD działa na poziomie molekularnym i byli w stanie odtworzyć jego pozytywne działanie u myszy bez podawania im samego leku.

Przez dziesięciolecia TZD były jedynymi dostępnymi nam lekami, które mogą odwrócić insulinooporność, ale rzadko je stosujemy ze względu na ich profil skutków ubocznych. Upośledzona wrażliwość na insulinę jest podstawową przyczyną cukrzycy typu 2, dlatego każde leczenie, jakie możemy opracować, aby bezpiecznie ją przywrócić, byłoby dla pacjentów poważnym krokiem naprzód”.

Jerrold Olefsky, MD, profesor medycyny i zastępca prorektora ds. badań integracyjnych na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego Health Sciences

Główną przyczyną insulinooporności w cukrzycy typu 2 jest otyłość, która obecnie dotyka ponad 40 procent Amerykanów i w 2021 roku wiązała się z rocznymi kosztami leczenia wynoszącymi prawie 173 miliardy dolarów. Oprócz powodowania rozrostu tkanki tłuszczowej (tłuszczu), otyłość powoduje również niski poziom stanu zapalnego. Zapalenie to powoduje, że komórki odpornościowe, zwane makrofagami, gromadzą się w tkance tłuszczowej, gdzie mogą stanowić do 40 procent całkowitej liczby komórek w tkance.

Kiedy tkanka tłuszczowa ulega zapaleniu, makrofagi uwalniają maleńkie nanocząsteczki zawierające instrukcje dla otaczających komórek w postaci mikroRNA – małych fragmentów materiału genetycznego, które pomagają regulować ekspresję genów. Te zawierające mikroRNA kapsułki, zwane egzosomami, są uwalniane do krążenia i mogą przemieszczać się przez krwioobieg, aby zostać wchłonięte przez inne tkanki, takie jak wątroba i mięśnie. Może to następnie prowadzić do różnorodnych zmian metabolicznych związanych z otyłością, w tym do insulinooporności. Na potrzeby obecnego badania naukowcy chcieli zrozumieć, w jaki sposób leki TZD, które przywracają insulinooporność, wpływają na ten układ egzosomów.

Naukowcy leczyli grupę otyłych myszy rozyglitazonem, rodzajem leku TZD. Myszy te stały się bardziej wrażliwe na insulinę, ale także przybrały na wadze i zatrzymały nadmiar płynów, co jest znanym skutkiem ubocznym rozyglitazonu. Jednakże izolując egzosomy z makrofagów tkanki tłuszczowej myszy, które otrzymały lek i wstrzykując je innej grupie otyłych myszy, które go nie otrzymały, badaczom udało się uzyskać pozytywne skutki rozyglitazonu bez przenoszenia negatywnych skutków.

„Egzosomy były tak samo skuteczne w odwracaniu insulinooporności jak sam lek, ale bez takich samych skutków ubocznych” – powiedział Olefsky. „To wskazuje, że egzosomy mogą ostatecznie powiązać zapalenie związane z otyłością i insulinooporność z cukrzycą. Mówi nam to również, że być może uda nam się wykorzystać ten układ do zwiększenia wrażliwości na insulinę”.

Naukowcom udało się także zidentyfikować specyficzny mikroRNA w egzosomach, który był odpowiedzialny za korzystne działanie metaboliczne rozyglitazonu. Cząsteczka ta, zwana miR-690, mogłaby ostatecznie zostać wykorzystana w nowych terapiach cukrzycy typu 2.

„Prawdopodobnie niepraktyczne jest opracowywanie samych egzosomów w celu leczenia, ponieważ trudno byłoby je wyprodukować i podawać, ale poznanie czynników wpływających na korzystne działanie egzosomów na poziomie molekularnym umożliwi opracowanie leków, które będą w stanie naśladować te efekty” – mówi. Olefskiego. „Istnieje również wiele precedensów dotyczących stosowania samych mikroRNA jako leków, dlatego właśnie tę możliwość jesteśmy najbardziej podekscytowani dalszym badaniem miR-690”.