W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Krążenie, Naukowcy badają reakcję zapalną serca na zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Badanie: Wywołany wirusem zespół ostrej niewydolności oddechowej powoduje kardiomiopatię poprzez wywoływanie reakcji zapalnych w sercu. Źródło zdjęcia: Kateryna Kon / Shutterstock

Związek między infekcjami wirusowymi dróg oddechowych a chorobami układu krążenia

Sezonowe infekcje wirusowe mogą mieć różny stopień nasilenia, od łagodnych objawów grypopodobnych po potencjalnie śmiertelny ARDS. Na przykład choroba koronawirusowa 2019 r. (COVID-19), mimo że jest przede wszystkim infekcją dróg oddechowych, może prowadzić do ARDS i innych poważnych chorób sercowo-naczyniowych charakteryzujących się wysoką śmiertelnością.

Krążące komórki odpornościowe mogą reagować na COVID-19 poprzez zwiększenie uwalniania cytokin, co może prowadzić do uszkodzenia mięśnia sercowego. Makrofagi sercowe, komórki odpornościowe odpowiedzialne za reakcję zapalną mięśnia sercowego, są coraz częściej badane pod kątem ich roli w ARDS. Najnowsze dowody wskazują, że charakterystyczną cechą ARDS jest ekspansja makrofagów, której mogą towarzyszyć zmiany w wielkości populacji i względnej liczebności różnych makrofagów serca.

Główne dwa typy makrofagów sercowych obejmują receptor chemokin CC typu 2 ujemny (CCR2^–) i CCR2⁺ makrofagi. Konieczne są dalsze badania w celu określenia wywołanego przez wirusy udziału tych makrofagów w niekorzystnych wynikach kardiologicznych.

Dane te umożliwiłyby klinicystom podejmowanie świadomych decyzji dotyczących interwencji i wyjaśnienie, czy te wyniki są wywołane przez Covid-19, czy też obserwowany stan zapalny jest ogólnoustrojową odpowiedzią immunologiczną na infekcję wirusową. Co więcej, informacje te mogą pomóc w opracowaniu przyszłych terapii zapobiegających chorobom sercowo-naczyniowym (CVD) po wyzdrowieniu z Covid-19.

O badaniu

W niniejszym badaniu naukowcy badają rolę wirusowych i niewirusowych sygnałów immunologicznych związanych z ARDS w zmienianiu populacji makrofagów serca, wpływając w ten sposób na parametry CVD, w tym ogólnoustrojowy stan zapalny.

Badanie to przeprowadzono w Massachusetts General Hospital i objęło 33 próbki kontrolne pobrane od pacjentów, którzy zmarli między wrześniem a grudniem 2019 r. przed wystąpieniem COVID-19, a także 21 próbek pobranych między majem a lipcem 2020 r. od pacjentów, którzy zmarli na Covid-19 -19-powikłania związane. Próbki składały się z tkanki autopsyjnej wyciętej z obszaru lewej komory lub przegrody.

Jednocześnie, na żywo badania obejmowały codzienne dotchawicze podawanie myszom koktajlu ARDS środków immunostymulujących, który obejmował rezykwimod, imikwimod, lipopolisacharyd (LPS) i inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) MLN-4760. Model ten umożliwił naukowcom odtworzenie klinicznych cech ARDS u myszy bez wirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego typu 2 (SARS-CoV-2).

Dane pacjentów obejmowały wyniki uzyskane z elektrokardiogramu (EKG), echokardiografii, tomografii komputerowej płuc (CT), analizy gazów krwi, oceny temperatury ciała, charakterystyki płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BALF), pomiarów ciśnienia krwi i cytometrii przepływowej. Próbki z sekcji zwłok ludzi i myszy poddano obróbce, stosując izolację kwasu rybonukleinowego (RNA), test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym oraz testy immunoenzymatyczne (ELISA) w celu określenia ekspresji białek i genów.

Podobne odpowiedzi immunologiczne w ARDS niewirusowym i związanym z SARS-CoV-2

W przypadku braku infekcji wirusowej myszy leczone koktajlem ARDS wykazywały znaczną utratę masy ciała w ciągu pięciodniowego okresu leczenia koktajlem. Towarzyszyła temu hipotermia, częsta cecha zarówno ARDS, jak i wstrząsu septycznego, a także śmiertelność przekraczająca 40% w piątym dniu.

Myszy z ARDS wykazywały obustronne zmętnienia i nacieki komórek odpornościowych w płucach, a także zmniejszone utlenowanie krwi. Ponadto zaobserwowano podwyższony poziom D-dimerów, neutrofilów i monocytów, a także obniżone ciśnienie krwi i niższą częstość akcji serca u myszy ARDS. Inne szlaki zapalne, które zostały aktywowane u myszy ARDS, obejmowały podwyższony poziom interleukiny 6 (IL-6), IL-1ß, czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α) i interferonu y (IFN-y), z których wszystkie są również związane z zakażeniem SARS-CoV-2.

Zarówno u niezainfekowanych myszy ARDS, jak i myszy zakażonych SARS-CoV-2 zaobserwowano zwiększoną infiltrację makrofagów śródmiąższowych i obniżony poziom makrofagów pęcherzykowych. Chociaż oba modele mysie wykazywały podwyższony poziom makrofagów serca, ta odpowiedź immunologiczna była bardziej wyraźna u zakażonych myszy. Niemniej jednak podzbiory makrofagów sercowych w obu modelach zostały zmienione do podobnego poziomu.

Po porównaniu próbek kontrolnych i próbek mięśnia sercowego od pacjentów z Covid-19, zakażenie SARS-CoV-2 spowodowało rekrutację większej liczby makrofagów CCR2+ CD68+, co wskazuje, że po ciężkim zakażeniu wywoływana jest silna odpowiedź immunologiczna w porównaniu z innymi chorobami zagrażającymi życiu.

„Nasze odkrycia wskazują, że ogólnoustrojowe i zapalenie mięśnia sercowego sygnały wywołane przez wywołany wirusem ARDS mogą przyczyniać się do powikłań sercowo-naczyniowych i wysokiej śmiertelności związanej z tą chorobą. Ponadto nasze badanie potwierdza wcześniejsze doniesienia, że ​​zakażenie SARS-CoV-2 zwiększa ogólną liczbę makrofagów w sercach .”

Korzyści kardiologiczne terapii immunologicznej TNF-α

Myszom podano także przeciwciała neutralizujące TNF-α w celu oceny ich wpływu na aktywację układu odpornościowego podczas ARDS. W tym celu immunoterapia TNF-α zmniejszyła utratę masy ciała, poprawiła temperaturę ciała, zwiększyła utlenowanie krwi i doprowadziła do lepszych wskaźników przeżycia. Analiza histologiczna wykazała, że ​​myszy ARDS otrzymujące terapię anty-TNF-α wykazywały zmniejszoną ekspresję makrofagów, Cxcl2, IL-1β i IL-6 w płucach.

Terapia TNF-α poprawiła także dysfunkcję skurczową, apoptozę kardiomiocytów i naciek monocytów u myszy ARDS. Zaobserwowano również całkowitą liczbę makrofagów w sercu oraz zmniejszoną ekspresję IL-1β, IL-6 i TNF-α w mięśniu sercowym, co wskazuje na korzyści przeciwzapalne związane z terapią immunologiczną TNF-α w płucach i sercach myszy z ARDS .

Wnioski

Wyniki badania pokazują, że zakażenie SARS-CoV-2 prowadzi do znacznych zmian w poziomie podzbioru makrofagów sercowych, w szczególności zwiększonego poziomu makrofagów CCR2+, zarówno u myszy, jak i u ludzi. Nawet w przypadku braku SARS-CoV-2 lub innego wirusa odpowiedź immunologiczna na uszkodzenie podobne do ARDS może wywołać znaczące zmiany w liczbie makrofagów w sercu, co może zwiększyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności związanej z ARDS.