Naukowcy z University of North Carolina (UNC) dr Taghreed Al-Turki i dr Jack Griffith odkryli, że telomery na końcach chromosomów zawierają informację genetyczną, która koduje dwa małe białka, z których jedno okazało się być podwyższony w niektórych ludzkich komórkach nowotworowych, jak również w komórkach pacjentów cierpiących na defekty związane z telomerami. Odkrycie sugeruje, że telomery, które kiedyś uważano za niezdolne do kodowania białek z powodu prostych powtórzeń DNA, mogą pełnić kluczową funkcję biologiczną, która jest potencjalnie istotna dla naszego zrozumienia raka i starzenia się.

„Na podstawie naszych badań uważamy, że proste badania krwi dla tych białek mogą stanowić cenny ekran w kierunku niektórych nowotworów i innych chorób człowieka” – powiedział Griffith, wybitny profesor mikrobiologii i immunologii Kenan oraz członek UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. „Testy te mogą również stanowić miarę„ zdrowia telomerów ”, ponieważ wiemy, że telomery skracają się z wiekiem”.

Al-Turki i Griffith opisali swoje odkrycia w PNASw artykule zatytułowanym „Telomerowy RNA ssaków (TERRA) można tłumaczyć w celu wytworzenia powtórzeń dipeptydu waliny-argininy i glicyny-leucyny”, w którym twierdzą, że ich obserwacje „sugerują, że telomery, w szczególności w komórkach przechodzących dysfunkcję telomerów, mogą wyrażać dwa białka z powtórzeniami dipeptydowymi o potencjalnie silnych właściwościach biologicznych”.

Około 80 lat temu naukowcy po raz pierwszy zidentyfikowali elementy na końcach chromosomów, które obecnie znamy jako telomery. U ssaków i wielu innych organizmów te telomery zawierają unikalną sekwencję DNA składającą się z wielu powtórzeń zasad TTAGGG – powtórzeń (TTAGGG)n – które w jakiś sposób hamują sklejanie się chromosomów. Kiedy komórki się dzielą, telomery skracają się, stając się ostatecznie tak krótkie, że komórka nie może już prawidłowo dzielić się, co prowadzi do śmierci komórki.

Dwie dekady temu laboratorium Griffith wykazało, że koniec telomerów DNA zapętla się, tworząc małe kółko, ukrywając w ten sposób koniec i blokując fuzje chromosom-chromosom. Wcześniej wykazano również, że telomery eukariotyczne ulegają transkrypcji i wytwarzają bogaty w G RNA znany jako TERRA. Ale ustalony dogmat w tej dziedzinie utrzymywał, że z powodu ich monotonnej, powtarzalnej sekwencji telomery nie mogą kodować białek, nie mówiąc już o białkach o silnej funkcji biologicznej. Jak zauważyli Griffith i Al-Turki w swojej nowo wydanej pracy: „Założono, że ten RNA jest czysto strukturalny i nie koduje białek”.

Co ciekawe, w 2011 roku grupa z Florydy pracująca nad odziedziczoną postacią ALS poinformowała, że ​​winowajcą była cząsteczka RNA zawierająca sześciozasadowe powtórzenie, które dzięki nowemu mechanizmowi mogło wygenerować serię toksycznych białek składających się z dwóch aminokwasów powtarzających się po jednym Inny. Mówiąc bardziej ogólnie, naukowcy z UNC wyjaśnili: „Niedawne odkrycia dotyczące kilku ludzkich chorób związanych z ekspansją nukleotydów ujawniły, że transkrypty RNA zawierające długie serie powtórzeń 3 lub 6 nt, które mogą tworzyć silne struktury drugorzędowe, mogą podlegać translacji w wielu ramkach, aby wygenerować białka powtórzeń homopeptydowych lub dipeptydowych, a liczne badania wykazały, że są toksyczne w komórkach”.

W swojej ostatniej pracy Al-Turki i Griffith zauważyli uderzające podobieństwo RNA związanego z ALS do RNA generowanego z ludzkich telomerów i postawili hipotezę, że może tu działać ten sam nowy mechanizm. „… mechanizm translacji niezwiązany z ATG (RAN) związany z powtórzeniami, wyjaśniony w kilku chorobach człowieka, mógłby, gdyby został wykorzystany przez TERRA u ssaków, wygenerować dwa białka powtórzeń dipeptydowych, powtarzające się walina-arginina i powtarzająca się glicyna-leucyna” – napisali.

W ramach swoich badań naukowcy przeprowadzili eksperymenty, aby wykazać, że ten telomerowy DNA może instruować komórkę, aby wytwarzała dwa białka z powtórzeniami dipeptydowymi, walinę-argininę (VR)n i glicynę-leucynę (GL)n, które działały jako białka sygnałowe . Białka sygnałowe wyzwalają reakcję łańcuchową innych białek wewnątrz komórek, które następnie prowadzą do funkcji biologicznej, która jest ważna dla zdrowia lub choroby.

Następnie Al-Turki i Griffith zsyntetyzowali chemicznie VR i GL, uzyskali przeciwciała poliklonalne przeciwko powtarzającemu się białku dipeptydu VR i zbadali właściwości tych dwóch białek za pomocą technik, w tym mikroskopii elektronowej i konfokalnej, wraz z najnowocześniejszymi metodami biologicznymi. Ich wyniki ujawniły, że białko VR jest obecne w podwyższonych ilościach w niektórych ludzkich komórkach nowotworowych, a także w komórkach pacjentów cierpiących na zaburzenia wynikające z wadliwych telomerów. Wyniki, jak napisali autorzy, „sugerują, że te powtarzające się białka dipeptydowe są generowane w większych ilościach, gdy komórki przechodzą kryzys telomerowy. Ich obfitość może zmienić metabolizm kwasów nukleinowych i ogólną syntezę białek oraz wywołać komórkowe reakcje zapalne”.

Al-Turki, badacz z tytułem doktora w laboratorium Griffith, powiedział: „Uważamy, że jest możliwe, że wraz z wiekiem ilość VR i GL w naszej krwi będzie stale wzrastać, potencjalnie dostarczając nowy biomarker wieku biologicznego w przeciwieństwie do wieku chronologicznego. . Uważamy, że stany zapalne mogą również wyzwalać produkcję tych białek”.

Griffith zauważył dalej: „Kiedy sprzeciwiasz się obecnemu myśleniu, zwykle się mylisz, ponieważ przeciwstawiasz się wielu ludziom, którzy tak sumiennie pracowali w swoich dziedzinach. Czasami jednak naukowcom nie udaje się połączyć obserwacji z dwóch bardzo odległych pól i właśnie to zrobiliśmy. Odkrycie, że telomery kodują dwa nowe białka sygnałowe, zmieni nasze rozumienie raka, starzenia się i sposobu, w jaki komórki komunikują się z innymi komórkami. Wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi, ale obecnie naszym największym priorytetem jest opracowanie prostego badania krwi na obecność tych białek. Może to informować nas o naszym wieku biologicznym, a także dostarczać ostrzeżeń o problemach, takich jak rak lub stan zapalny”.

Potrzebne będą jednak dalsze badania, sugerowali autorzy. „Dopóki nie będzie wiadomo więcej o tych białkach z powtórzeniami dipeptydowymi, błędem byłoby zakładać, że ich jedyna aktywność biologiczna jest związana z toksycznością. Przyszłe badania nad syntezą, degradacją i poziomami białek dipeptydowych VR i GL podczas cyklu komórkowego oraz ogólna analiza ich toksyczności będą miały wielką wartość w dostarczeniu wskazówek na temat ich funkcji w komórce”.