Projektowanie prób i randomizacja

W tym wieloośrodkowym, zaślepionym obserwatorem, randomizowanym, kontrolowanym badaniu, objawowi uczestnicy z wysokim ryzykiem progresji do ciężkiego Covid-19 zostali losowo przydzieleni w stosunku 1: 1 do otrzymywania doustnego VV116 (600 mg co 12 godzin w dniu 1 i 300 mg mg co 12 godzin w dniach od 2 do 5) lub doustny nirmatrelwir-rytonawir (300 mg nirmatrelwiru plus 100 mg rytonawiru co 12 godzin przez 5 dni) (ryc. S1 w dodatkowym dodatku, dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu pod adresem NEJM.org). VV116 został wyprodukowany i dostarczony przez firmę Vigonvita Life Sciences. Wybór nirmatrelwiru-rytonawiru jako aktywnej kontroli do porównania z VV116 był oparty na ustalonej wyższości nirmatrelwiru-rytonawiru na placebo¹² oraz na jego rekomendacji jako standardowego leczenia dla naszej populacji docelowej przez wytyczne WHO.¹¹

Randomizacja została przeprowadzona przy użyciu scentralizowanego, interaktywnego systemu odpowiedzi sieciowych. Wszyscy badacze ośrodka, personel ośrodka (z wyjątkiem tych, którzy podawali badane leki) oraz ci, którzy byli zaangażowani w oceny punktów końcowych, nie byli świadomi przypisań do grup próbnych aż do ujawnienia 20 maja 2022 r. Uczestnicy pozostali świadomi procesu – zadania grupowe przez cały okres próbny. Dodatkowe szczegóły podano w dodatkowym dodatku.

Datą odcięcia danych dla analizy pierwotnej był 13 maja 2022 r., kiedy to w całej populacji poddanej analizie została osiągnięta docelowa liczba zdarzeń związanych z pierwszorzędowym punktem końcowym (>724 zdarzeń). Datą odcięcia danych dla ostatecznej analizy był 18 sierpnia 2022 r.

Nadzór próbny

Badanie zostało zatwierdzone przez National Human Genetic Resources Committee w Chinach oraz instytucjonalną komisję rewizyjną lub komisję etyczną w każdym ośrodku badawczym przed rozpoczęciem rekrutacji i zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Jeden ze sponsorów, Vigonvita Life Sciences, zaprojektował i monitorował próbę oraz zebrał i przeanalizował dane we współpracy z badaczami z terenu. Nadzór nad bezpieczeństwem sprawował Vigonvita Life Sciences oraz instytucjonalna komisja rewizyjna lub komisja ds. etyki w każdym ośrodku. Pierwszy autor sporządził szkic rękopisu, a komitet redakcyjny dokonał przeglądu rękopisu i podjął decyzję o przesłaniu go do publikacji. Wszyscy autorzy mieli umowy o zachowaniu poufności danych z Vigonvita Life Sciences i ręczyli za dokładność i kompletność danych oraz za wierność wersji próbnej protokołu, dostępnej na stronie NEJM.org.

Uczestnicy

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody uczestnicy z siedmiu szpitali w Szanghaju w Chinach, które zostały wyznaczone przez chiński rząd do leczenia Covid-19, zostali poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności między 4 kwietnia 2022 r. a 2 maja 2022 r. Dorośli w wieku 18 lat wiek lub starsi kwalifikowali się, jeśli mieli Covid-19 o nasileniu łagodnym do umiarkowanego z łączną punktacją objawów wynoszącą 2 lub więcej, jak określono na podstawie definicji zaadaptowanych z Agencji ds. Żywności i Leków.¹⁸ Oceny objawów mieszczą się w zakresie od 0 do 3 (przy wyższych wynikach wskazujących na większe nasilenie) dla każdego z 11 objawów; łączna punktacja objawów mieści się w zakresie od 0 do 33 (Tabela S1). Innymi kluczowymi kryteriami włączenia były pozytywny test odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) SARS-CoV-2 z dodatkowym odkryciem wskazującym na wczesną infekcję lub wysoką aktywność wirusową (wyniki wymieniono w dodatkowym dodatku) oraz co najmniej jeden czynnik ryzyka progresji do ciężkiego Covid-19.

Kluczowe kryteria wykluczenia zostały potwierdzone lub podejrzewane o ciężki lub krytyczny Covid-19 lub przewidywaną potrzebę wentylacji mechanicznej przed randomizacją, poziom aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej, który był ponad 1,5-krotnie wyższy od górnej granicy normalnego zakresu, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ( eGFR) poniżej 60 ml na minutę lub stosowanie przeciwwskazanych leków wymienionych w ulotce dołączonej do opakowania nirmatrelwiru-rytonawiru. Chociaż nirmatrelwir-rytonawir nie jest sprzeczny u osób z eGFR od 30 do mniej niż 60 ml na minutę, wykluczyliśmy tych uczestników, aby uniknąć potencjalnego przedawkowania w zaktualizowanym protokole (wersja 3.0; 10 kwietnia 2022 r.). Przed tą datą do badania włączono łącznie 38 uczestników z eGFR od 30 do mniej niż 60 ml na minutę (16 w grupie VV116 i 22 w grupie nirmatrelwir-rytonawir). Pełne kryteria kwalifikowalności podano w dodatkowym dodatku i protokole.

Ocena

Oceny objawów związanych z Covid-19 (opisane powyżej) i wyniki w Skali Postępu Klinicznego WHO (zakres od 0 do 10, z wyższymi wynikami wskazującymi na gorszy stan kliniczny) (Tabela S2) zostały określone przez badaczy w dniu 1 przed badaniem- podanie leku, a następnie ocena w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia, aż do ustąpienia docelowych objawów związanych z Covid-19 lub do 28. dnia, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. RNA SARS-CoV-2 z wymazów z jamy nosowo-gardłowej mierzono za pomocą testu RT-PCR w każdym miejscu, przy czym uzyskano zarówno dane jakościowe (dodatnie lub negatywne), jak i dane ilościowe (wartość progowa cyklu), jeśli były dostępne. Więcej szczegółów dotyczących oceny i zbierania danych podano w protokole.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas od randomizacji do trwałego powrotu do zdrowia do dnia 28. Trwały powrót do zdrowia zdefiniowano jako złagodzenie wszystkich docelowych objawów związanych z Covid-19 do całkowitej oceny objawów wynoszącej 0 lub 1 (zakres od 0 do 33 , z wyższymi wynikami wskazującymi na większą dotkliwość) przez 2 kolejne dni. Za datę wydarzenia uznano pierwszy dzień z 2 kolejnych dni. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały progresję do ciężkiego lub krytycznego Covid-19 lub zgon z dowolnej przyczyny; zmiana w punktacji objawów związanych z Covid-19 i punktacji w Skali Postępu Klinicznego WHO do dnia 28, czas do trwałego ustąpienia wszystkich docelowych objawów i do pierwszego ujemnego testu SARS-CoV-2 oraz wyzdrowienia klinicznego, ustąpienia objawów , oraz ujemny wynik testu na SARS-CoV-2 w określonych z góry dniach. Punkty końcowe bezpieczeństwa obejmowały zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane, z ciężkością określoną zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, wersja 5.0. Każde zdarzenie niepożądane, które pojawiło się lub pogorszyło od momentu uzyskania świadomej zgody do dnia 28, było aktywnie rejestrowane i zgłaszane w przypadku biorców schematu próbnego. Szczegóły dotyczące punktów końcowych podano w dodatkowym dodatku i tabeli S3. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceniono w analizie pierwotnej (data odcięcia danych, 13 maja 2022 r.), a dane zostały zaktualizowane w analizie końcowej (data odcięcia danych, 18 sierpnia 2022 r.).

Analiza statystyczna

Podstawową hipotezą skuteczności było to, że VV116 nie byłby gorszy od nirmatrelwiru-rytonawiru w odniesieniu do trwałego powrotu do zdrowia klinicznego. Ze względu na brak danych dotyczących czasu do wyzdrowienia klinicznego u uczestników z zakażeniem omikronem leczonych nirmatrelwirem-rytonawirem czas trwania referencyjny wynoszący 5,5 dnia oszacowano na podstawie czasu trwania ostrych objawów u osób zakażonych SARS-CoV-2 podczas fala omikrona¹⁹ oraz ogólny wskaźnik szczepień przekraczający 90% w ogólnej populacji w Szanghaju.²⁰ Aby spełnić hipotezę noninferiority, dolna granica dwustronnego 95% przedziału ufności dla ilorazu ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego musiała wynosić powyżej 0,8. Margines równoważności odpowiada czasowi trwania 6,875 dni do trwałego powrotu do zdrowia, czyli o 25% dłużej niż 5,5 dnia. Wymagane były co najmniej 724 zdarzenia, aby zapewnić moc statystyczną 85%.

Hipoteza noninferiority została przetestowana w pełnej analizie populacji – to znaczy zmodyfikowanej populacji, która miała zamiar leczyć (wszyscy uczestnicy, którzy przeszli randomizację i otrzymali co najmniej jedną dawkę VV116 lub nirmatrelvir-ritonavir). Analizy wrażliwości obejmowały uczestników, którzy rozpoczęli schemat próbny w ciągu 5 dni po wystąpieniu objawów oraz populację według protokołu. Populacja, która miała zamiar leczyć (wszyscy uczestnicy, którzy przeszli randomizację) została przeanalizowana post hoc. Szczegóły analizowanych populacji przedstawiono w tabelach S4 i S5.

W przypadku wszystkich innych analiz skuteczności dane analizowano w całej populacji objętej analizą. Metodę Kaplana-Meiera wykorzystano do oszacowania mediany czasu do trwałego wyzdrowienia klinicznego, z 95% przedziałem ufności oszacowanym za pomocą metody Brookmeyera-Crowleya z transformacją log-log. Współczynnik ryzyka dla czasu do trwałego powrotu do zdrowia klinicznego i jego 95% przedział ufności oszacowano za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Dane dotyczące uczestników bez trwałego powrotu do zdrowia zostały ocenzurowane ostatniego dnia, w którym zarejestrowano objawy lub oznaki związane z Covid-19. Uznano, że uczestnicy z brakującymi danymi punktu końcowego nie mieli klinicznego wyzdrowienia w tym dniu, a analizę wrażliwości przeprowadzono za pomocą metody wielokrotnego imputacji. Analizy podgrup pierwszorzędowego punktu końcowego zostały wstępnie określone, aby ocenić spójność efektu interwencji. W przypadku wyników skuteczności innych niż pierwszorzędowy punkt końcowy w całej populacji objętej pełną analizą, 95% przedziały ufności nie zostały skorygowane o wielokrotność i nie należy ich używać do wnioskowania o efektach leczenia. Dodatkowe szczegóły zawiera plan analizy statystycznej, dostępny wraz z protokołem.