Streszczenie: Nowe badanie ujawnia, w jaki sposób warianty genetyczne genu SCN2A wpływają na nasilenie i rodzaj zaburzeń neurologicznych, w tym epilepsji i autyzmu. W badaniu tym przeanalizowano funkcję kanałów sodowych, na które wpływają mutacje SCN2A, ujawniając spektrum skutków, od nadpobudliwości do braku aktywności.

Wyniki wskazują, że rodzaj aktywności kanału koreluje z wiekiem wystąpienia napadów i ogólnym nasileniem związanych z nimi zaburzeń. Badania te torują drogę do bardziej ukierunkowanych badań klinicznych i spersonalizowanych metod leczenia pacjentów z chorobami związanymi z SCN2A.

Kluczowe fakty:

1. Spektrum aktywności kanału: Warianty SCN2A mogą powodować nadaktywność kanałów sodowych, prowadzącą do napadów drgawkowych w pierwszym tygodniu życia lub całkowitą ich nieaktywność, zwykle związaną z zaburzeniami neurorozwojowymi niezwiązanymi z napadami.
2. Korelacja z ciężkością choroby: Nasilenie zaburzeń neurologicznych jest bezpośrednio związane z rodzajem aktywności kanałów, przy czym poważniejsze zaburzenia są związane z wcześniejszym początkiem napadów i nadaktywnością kanałów.
3. Wpływ na badania kliniczne: Badanie to podkreśla potrzebę medycyny precyzyjnej w leczeniu zaburzeń związanych z SCN2A, sugerując, że leczenie musi być dostosowane do specyficznej aktywności kanału, aby uniknąć potencjalnych szkód.

Źródło: Uniwersytet Północno-Zachodni

Zmiana genetyczna lub wariant genu zwanego SCN2A jest znaną przyczyną napadów padaczkowych u dzieci, zaburzeń ze spektrum autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej, a także szerokiego zakresu innych umiarkowanych do głębokich zaburzeń mobilności, komunikacji, jedzenia i wzroku.

Nasilenie tych zaburzeń może się znacznie różnić w zależności od osoby, ale niewiele wiadomo na temat tego, co dzieje się na poziomie białka SCN2A, co powoduje te różnice.

Nowe badanie Northwestern Medicine pomaga wyjaśnić, w jaki sposób zmiany w genie SCN2A wpływają na to, czy u dziecka rozwinie się autyzm lub epilepsja, wiek, w którym rozpoczynają się napady padaczkowe u osób chorych na padaczkę oraz stopień ciężkości innych zaburzeń u dziecka.

Badanie opublikowano 24 kwietnia Mózgczołowe czasopismo neurologiczne.

Odkrycia te pomogą lepiej zidentyfikować pacjentów, którzy najlepiej nadają się do badań klinicznych nowych terapii precyzyjnych, w tym terapii ukierunkowanych na sam gen SCN2A.

Analiza kanałów sodowych

Badanie stanowi wynik współpracy między laboratorium akademickim w Northwestern a Fundacją FamilieSCN2A, prowadzoną przez rodziców grupą wspierającą choroby rzadkie.

Do badania gotowości do badań klinicznych SCN2A (SCN2A-CTRS) zrekrutowano 81 rodzin z całego świata i zebrano szczegółowe dane kliniczne oraz informacje w celu zidentyfikowania ich wariantów SCN2A. Mediana wieku wynosiła 5,4 lat. Najmłodszy uczestnik miał 1 miesiąc, najstarszy 29 lat.

Zespół Northwestern szczegółowo przeanalizował funkcjonalny wpływ każdego wariantu SCN2A na kanały sodowe – maleńkie bramki w błonach komórek nerwowych, które kontrolują przepływ jonów sodu do komórki i pomagają neuronom w mózgu prawidłowo działać. Warianty genu SCN2A zmieniają sposób funkcjonowania kanału sodowego.

W zależności od indywidualnego wariantu kanał może być nadaktywny (swobodniej przepływają jony sodu) lub całkowicie nieaktywny (kanał nie działa w ogóle). Istnieją warianty, które sprawiają, że kanał działa w bardziej złożony sposób.

Badanie wykazało spektrum wpływu wariantów SCN2A na funkcję kanałów sodowych, od kanałów nadaktywnych do kanałów całkowicie nieaktywnych. Co ważne, stan kliniczny dziecka zmieniał się w zależności od wpływu funkcjonalnego na kanał. Kanały nadaktywne były na ogół związane z wystąpieniem napadów w pierwszym tygodniu życia.

Większe upośledzenie funkcji kanałów występowało częściej, gdy był starszy wiek wystąpienia napadu. W rzeczywistości prawie wszystkie osoby bez napadów miały całkowicie nieaktywne kanały sodowe.

Nasilenie innych cech związanych z chorobą również podlegało temu gradientowi, przy czym osoby z najcięższym upośledzeniem (niezdolne do chodzenia, komunikowania się, jedzenia i używania rąk), miały najmłodszy wiek w momencie wystąpienia napadów i były nadpobudliwe.

W miarę zwiększania się wieku, w którym wystąpiły napady padaczkowe i zmniejszania się aktywności kanałów, ciężkie zaburzenia neurologiczne u dziecka były zwykle mniej poważne.

„Wcześniej wiedzieliśmy, że zmiany genetyczne w genie SCN2A są powiązane z napadami drgawkowymi rozpoczynającymi się już w okresie noworodkowym i trwającymi przez kilka pierwszych lat życia” – powiedział współautor-korespondent dr Alfred George, kierownik farmakologii na Northwestern University Feinberg Szkoła Medyczna. „Mieliśmy zbyt uproszczone zrozumienie tych skojarzeń.

„Nasze nowe badanie wyjaśnia związek między funkcjonalnymi konsekwencjami mutacji SCN2A, pierwotnym fenotypem (autyzm a padaczka i wiek, w którym wystąpiły napady u osób chorych na padaczkę) oraz ogólnym stopniem upośledzenia dziecka (ruchowość itp.).”

Odkrycia podważają powszechne zrozumienie

Wśród naukowców panuje powszechne przekonanie, że napady o wczesnym początku są powiązane wyłącznie z nadaktywnymi kanałami sodowymi, a niedostatecznie lub nieaktywne kanały z autyzmem, powiedział George.

Jest to jednak bardziej skomplikowane i dzieci z wczesnym początkiem – w pierwszych trzech miesiącach, ale zaraz po okresie noworodkowym – nie mają nadpobudliwych kanałów.

„Jest to ważne, ponieważ nowe leki precyzyjne, które najlepiej nadają się do leczenia nadaktywnych wariantów SCN2A, mogą być szkodliwe dla osób z niedostatecznie lub nieaktywnymi wariantami” – powiedział George.

„Opieranie się jedynie na wieku, w którym wystąpiły napady padaczkowe, jako kryterium włączania do badania klinicznego, wiąże się z ryzykiem włączenia nieodpowiednich pacjentów”.

Dr Anne Berg, adiunkt neurologii w Feinberg, główna badaczka SCN2A-CTRS i współautorka badania podkreśliła, że ​​„w epoce medycyny precyzyjnej w leczeniu rzadkich chorób genetycznych ta współpraca między fundacją rodzinną a dużą Projekt finansowany przez NIH jest przykładem nowych partnerstw, które są potrzebne i coraz bardziej rozwijane, aby zapewnić szybkie odpowiedzi na krytyczne pytania i położyć podwaliny pod pomyślny rozwój leków na poważne zaburzenia neurorozwojowe, takie jak te związane z SCN2A.

CTRS był prowadzony przez zainteresowane strony ze społeczności pacjentów i odzwierciedla dokładnie ten rodzaj wysiłków, do których zachęca niedawny program wytycznych dotyczących rozwoju leków skoncentrowanych na pacjencie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, który sam w sobie powstał w odpowiedzi na mandat zawarty w ustawie o lekach XXI wieku, powiedział Berg. .

Christopher Thompson, adiunkt farmakologii w Feinberg, jest współpierwszym autorem badania.

O tym aktualności z badań genetyki i neurologii

Autor: Krystyna Samuelson
Źródło: Uniwersytet Północno-Zachodni
Kontakt: Kristin Samuelson – Uniwersytet Northwestern
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Rozszerzone spektrum fenotypów klinicznych koreluje z funkcją wariantów w zaburzeniach związanych z SCN2A” – Alfred George i in. Mózg

Abstrakcyjny

Rozszerzone spektrum fenotypów klinicznych koreluje z funkcją wariantów w zaburzeniach związanych z SCN2A

SCN2Azaburzenia związane ze zmienioną funkcją kanału sodowego bramkowanego napięciem Na_V1.2 są rzadkie i mają klinicznie niejednorodny przebieg, obejmujący epilepsję, autyzm i liczne upośledzenia od ciężkiego do głębokiego oraz inne schorzenia.

Aby lepiej zrozumieć fenotypy kliniczne i ich związek z funkcją kanałów, 81 pacjentów (36, 44% kobiet, mediana wieku 5,4 lat) z 69 unikalnymi SCN2A warianty systematycznie fenotypowano, a ich Na_VSystematycznie oceniana funkcja kanału 1.2. Rekrutacja uczestników odbywała się za pośrednictwem Fundacji FamileSCN2A.

Fenotyp pierwotny (padaczka o początku w okresie noworodkowym, N=27; w niemowlęctwie, N=18; i później o początku N=24; i autyzm bez napadów (N=12) był silnie skorelowany ze wskaźnikiem ciężkości braku napadów (p= 0,002), które oparto na obecności poważnych zaburzeń motoryki dużej i małej, zdolności komunikacyjnych, uzależnienia od rurki gastrostomijnej oraz rozpoznaniu korowego upośledzenia wzroku i skoliozy.

Nasilenie napadów bez napadów było największe w grupie z początkiem noworodkowym, a najmniejsze w grupie z autyzmem (p=0,002). Dzieci z najniższymi wskaźnikami nasilenia nadal były poważnie upośledzone, co odzwierciedla średni złożony wynik zachowania adaptacyjnego Vinelanda wynoszący 49,5 (> 3 SD poniżej średniej odnoszącej się do normy w teście).

Skurcze padaczkowe występowały istotnie częściej w przypadku padaczki o początku niemowlęcym (67%) niż w padaczce noworodkowej (22%) lub padaczce o późnym początku (29%) (p=0,007). Fenotyp pierwotny również silnie korelował z funkcją wariantu (p<0,0001); w padaczce o początku noworodkowym dominowały przyrost funkcji i mieszane warianty funkcji, w grupach chorych na padaczkę o początku noworodkowym i umiarkowaną utratę funkcji, a w grupach z padaczką o późnym początku i autyzmem – do umiarkowanej utraty funkcji.

Eksploracyjna analiza skupień zidentyfikowała pięć grup reprezentujących (1) padaczkę głównie o późniejszym początku z umiarkowanymi wariantami utraty funkcji i niskimi wskaźnikami ciężkości, (2) głównie padaczkę o początku niemowlęcym z umiarkowanymi wariantami utraty funkcji, ale wyższymi wskaźnikami ciężkości, (3) późną- początek i autyzm tylko z najniższymi wskaźnikami nasilenia (przeważnie 0) i poważną/całkowitą utratą wariantów funkcji.

Odróżniono od siebie dwa skupiska wyłącznie noworodkowe, głównie na podstawie wyników innych niż nasilenie napadów, a wtórnie na podstawie wariantów funkcji.

Związek między fenotypem pierwotnym a funkcją wariantu podkreśla rolę czynników rozwojowych w zróżnicowanej ekspresji klinicznej SCN2A warianty oparte na ich wpływie na Na_VFunkcja 1.2 kanału. Nasilenie inne niż napadowe SCN2A zależy od kombinacji wieku, w którym wystąpiły drgawki (fenotyp pierwotny) i funkcji wariantowej.

Jako terapie precyzyjne dla SCN2Azaburzenia związane z chorobami postępują w kierunku badań klinicznych, wiedza na temat związku między funkcją wariantu a kliniczną ekspresją choroby będzie cenna przy identyfikacji odpowiednich pacjentów do tych badań i przy wyborze skutecznych wyników klinicznych.