Za dużo przycinania: nowe badanie rzuca światło na to, jak neurodegeneracja zachodzi w mózgu
Zespół badawczy z Montrealu demonstruje, w jaki sposób mutacje genetyczne powodują śmierć i zapalenie komórek mózgowych poprzez wykolejenie przycinania synaptycznego
Montreal, 23 marca 2023 r. – Tak jak przycinanie drzewa pomaga w prawidłowym wzroście, mózg wykorzystuje przycinanie synaptyczne, aby pozbyć się niepotrzebnych połączeń między komórkami. Kiedy jednak ten normalny proces, który zachodzi między wczesnym dzieciństwem a dorosłością, nie zostaje odpowiednio zatrzymany, mózg traci zbyt wiele połączeń, w tym tych ważnych. Z powodu tego nadmiernego przycinania niektóre komórki mózgowe obumierają, a inne powodują stany zapalne, co prowadzi do problemów z poruszaniem się, myśleniem i uczeniem się. W niedawno opublikowanym pionierskim badaniu zespół badawczy z Instytutu Badawczego Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill (RI-MUHC) i Instytutu Lady Davis (LDI) w Żydowskim Szpitalu Ogólnym odkrył, jak przebiega ten wadliwy proces.
Badając konsekwencje rozwojowe trzech określonych histonów[1] mutacji (H3.3G34R, V i W), badacze pod kierownictwem dr Nady Jabado i dr Livii Garzia z RI-MUHC, wraz z dr Claudią Kleinman z LDI, odkryli mechanizm genetyczny, który prowadzi do poważnych zespołów neurorozwojowych. W szczególności odkryli, w jaki sposób mózg ulega uszkodzeniu w chorobach spowodowanych mutacjami linii zarodkowej – mutacjami obecnymi w komórkach rozrodczych i włączanymi do DNA każdej komórki. Ich odkrycia opublikowano w czasopiśmie Komórkamoże nie tylko pomóc naukowcom znaleźć nowe sposoby leczenia tych chorób, ale także rzucić światło na badania innych chorób neurologicznych, które wiążą się z utratą komórek mózgowych i stanem zapalnym, takich jak choroba Alzheimera, a także zaburzeń, w przypadku których podejrzewa się nadmierne przycinanie, takich jak schizofrenia .
„Neuronów nie można zastąpić. Znalezienie mechanizmów, które mogą na nie wpływać, jest ważne i otwiera drzwi do pilnie potrzebnych interwencji terapeutycznych, zarówno w celu powstrzymania stanu zapalnego, zanim utrata neuronów stanie się ważna; i powstrzymywać choroby w dłuższej perspektywie” – mówi dr Jabado, starszy naukowiec w Programie Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka w RI-MUHC i profesor na Wydziale Pediatrii na Uniwersytecie McGill.
„Neurodegeneracja jest jednym z głównych problemów, przed którymi stoimy w miarę starzenia się” – dodaje dr Kleinman, profesor nadzwyczajny genetyki człowieka na Uniwersytecie McGill i główny badacz w LDI. „Każdy nowy wgląd jest mile widziany, ponieważ potrzeby są ogromne, a nasze odkrycia mogą rzucić inne światło na ten niszczycielski problem”.
Trwałe zamiast przejściowego przycinania
Badanie pokazuje, że określone mutacje w genach histonów prowadzą do zmniejszenia ekspresji „sygnałów nawigacyjnych” na określonych obszarach chromatyny (mieszaniny DNA i białek tworzących chromosomy). Te latarnie zwykle rekrutują DNMT3A, enzym, który może wyciszyć lub aktywować geny w zależności od obszarów osadzania. Ich spadek pozwala genom na dalsze wytwarzanie białek, które przyczyniają się do procesu przycinania synaptycznego. W ten sposób przycinanie, które powinno się zatrzymać, trwa nadal, powodując uszkodzenie mózgu.
„Wiedzieliśmy, że poważne zespoły neurorozwojowe, które są związane z mniejszym mózgiem, problemami z chodzeniem, jedzeniem i mówieniem, a także trudnościami w uczeniu się, były spowodowane pewnymi mutacjami linii zarodkowej w histonach” – wyjaśnia dr Livia Garzia, naukowiec z Program Badań nad Rakiem w RI-MUHC i adiunkt na Wydziale Chirurgii Uniwersytetu McGill. „W tym badaniu wykazaliśmy, co się dzieje, gdy histony nie mogą prawidłowo wykonywać swojej pracy i pozwalają mózgowi wytwarzać więcej białek zapalnych niż potrzeba, powodując postępującą neurodegenerację”.
Wszystko zaczęło się od dwóch pacjentów
Zespół dr Jabado zidentyfikował pacjenta z de novo (nie odziedziczoną po rodzicach) mutacją germinalną w H3.3G34R. Pacjent wykazywał cechy wspólne z innym pacjentem z mutacją w H3.3G34V. Obaj pacjenci mieli poważne opóźnienie rozwoju neurologicznego od urodzenia, które pogorszyło się podczas rozwoju poporodowego. W wieku 2 lat miały również poważne opóźnienie wzrostu i małogłowie.
„Obaj pacjenci mieli inne objawy kliniczne, takie jak trudności w karmieniu, powtarzające się ruchy rąk i padaczka lekooporna, a żaden z nich nie był w stanie chodzić ani mówić, co sugeruje, że linia zarodkowa H3.3G34R/V poważnie upośledziła ich rozwój mózgu i zdolności neurokognitywne” funkcji”, wyjaśnia dr Jabado, który jest także hemato-onkologiem dziecięcym w Szpitalu Dziecięcym w Montrealu MUHC. „Jednakże pacjent G34R wykazał wyraźny regres rozwojowy, ilustrowany utratą zdolności siedzenia, a także zmniejszoną interaktywnością społeczną”.
Odrębny obserwacje dla każdej mutacji
Aby zrozumieć rozwojowe konsekwencje mutacji linii zarodkowej H3.3G34, naukowcy zmodyfikowali myszy z mutacjami G34R, V i W za pomocą edycji zarodków.
W artykule badawczym naukowcy donoszą, że upośledzenia neurologiczne objawiały się u myszy w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości i stopniowo pogarszały się wraz z wiekiem. Zauważyli również, że mutacje G34R, V i W zasadniczo wpłynęły na rozwój mózgu w zaskakująco różny sposób. Na przykład:
- Mutacja G34R dotyczyła tkanek innego pochodzenia niż G34W.
- Myszy G34R wykazywały poważne zmiany neurologiczne, podczas gdy myszy G34W miały pęcherz, wady moczowodowo-płciowe i chorobliwą otyłość.
- Myszy G34R, ale nie G34W, wykazywały upośledzone funkcje motoryczne.
- Ataksja, stan, który wpływa na koordynację, równowagę i mowę z powodu słabej kontroli mięśni, poważnie dotknęła myszy G34R i spowodowała ich śmierć. Wpływało to w niewielkim stopniu na myszy G34V, ale nie występowało w modelach G34W.
- Mutacja G34R iw mniejszym stopniu G34V, ale nie G34W, wywoływały postępującą małogłowie.
„W naszym badaniu byliśmy w stanie wykryć niezwykłe różnice rozwojowe w mutantach H3.3G34R, V i W, przypominające specyficzność obserwowaną u pacjentów z chorobami wywołanymi mutacją H3.3G34” – mówi dr Jabado. „Wyjaśniliśmy dysregulację epigenetyczną, w której pośredniczy G34R, w rozwijającym się mózgu, potencjalnie leżącą u podstaw deficytów neurologicznych, które są unikalne dla tej mutacji”.
Uzyskanie pełnej historii od genu do fenotypu
Zespół naukowców jest znany na całym świecie ze swojej pracy nad nowotworami i guzami mózgu, w szczególności nad mutacjami w genach histonowych, i właśnie w tym kontekście początkowo badali mutacje H3.3G34 w laboratorium. W pewnym momencie natknęli się na myszy, które wykazywały fenotyp (zestaw cech) neurodegeneracji dla określonego mutanta i odkrytych pacjentów z neurodegeneracją, którzy mieli podobne objawy.
„Nie mogliśmy odpuścić, opierając się na tym, jak poważny i przekonujący był ten fenotyp. Ponadto fakt, że ta mutacja może wystąpić również w linii zarodkowej, poważnie wpływając na dzieci i przekreślając ich przyszłość, był główną zachętą do pójścia naprzód” – wyjaśnia dr Jabado.
Sima Khazei, absolwentka laboratorium dr Jabado, odegrała kluczową rolę w tym rozwoju. Dzięki ciężkiej pracy, bystrości i wytrwałości poprowadziła zespół, który próbował zrozumieć, dlaczego widzą ten fenotyp. Odpowiedź nadeszła, gdy wszyscy – dr. Jabado, Garzia i Kleinman, a także pierwsi współautorzy Sima Khazaei, Carol CL Chen i Augusto Faria Andrade – dostarczyli każdemu element układanki, potwierdzając dane, które sprawiły, że ta kaskada wydarzeń stała się rzeczywista i potencjalnie miała zastosowanie gdzie indziej.
„Jesteśmy dumni z tej pracy, nie tylko ze względu na odkrycia, ale także ze względu na podejście, które zastosowaliśmy do wyjaśnienia mechanizmów choroby i narzędzia, które dostarczyliśmy społeczności naukowej, z których oba są cenne i można je zastosować w badaniach kilka rodzajów zaburzeń mózgu” – mówi dr Kleinman.
-30-
O badaniu
Badania Pojedyncza substytucja w H3.3G34 zmienia rekrutację DNMT3A, powodując postępującą neurodegenerację poprowadzili Sima Khazaei, Carol CL Chen, Augusto Faria Andrade, Nisha Kabir, Pariya Azarafshar, Shahir M Morcos, Josiane Alves França, Mariana Lopes, Peder J Lund, Geoffroy Danieau, Samantha Worme, Lata Adnani, Nadine Nzirorera, Xiao Chen, Gayathri Yogarajah, Caterina Russo, Michele Zeinieh, Cassandra J Wong, Laura Bryant, Steven Hébert, Bethany Tong, Tianna S Sihota, Damien Faury, Evan Puligandla, Wajih Jawhar, Veronica Sandy, Mitra Cowan, Emily M Nakada, Loydie A Jerome-Majewska , Benjamin Ellezam, Carolina Cavalieri Gomes, Jonas Denecke, Davor Lessel, Marie T McDonald, Carolyn E Pizoli, Kathryn Taylor, Benjamin T Cocanougher, Elizabeth J Bhoj, Anne-Claude Gingras, Benjamin A Garcia, Chao Lu, Eric I Campos, Claudia L Kleinman, Livia Garzia i Nada Jabado..
DOI:10.1016/j.cell.2023.02.023
Ta praca była wspierana przez Génome Quebec, Genome Canada, rząd Kanady i Ministère de l’Économie et de l’Innovation du Québec, przy wsparciu Ontario Research Fund poprzez fundusze przekazane przez rząd Ontario. Dalsze prace badawcze były możliwe dzięki wsparciu finansowemu Cancer Research Society, Fondation Charles-Bruneau, National Institutes of Health, Canadian Institutes of Health Research, Canadian Cancer Society oraz Fonds de Recherche du Québec – Santé.
Dr Jabado pragnie również podziękować Fundacji Szpitala Dziecięcego w Montrealu za nieustające wsparcie.
O Instytucie Badawczym Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill
Instytut Badawczy Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill (RI-MUHC) to światowej sławy ośrodek badań biomedycznych i opieki zdrowotnej. Instytut, który jest powiązany z Wydziałem Lekarskim Uniwersytetu McGill, jest ramieniem badawczym Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill (MUHC) – akademickiego ośrodka zdrowia zlokalizowanego w Montrealu w Kanadzie, którego zadaniem jest koncentrowanie się na kompleksowej opiece w ramach swoich wspólnota. RI-MUHC wspiera ponad 450 badaczy i około 1200 stażystów zajmujących się szerokim spektrum badań podstawowych, klinicznych i zdrowotnych w ośrodkach MUHC Glen i Montreal General Hospital. Jej zaplecze badawcze oferuje dynamiczne, multidyscyplinarne środowisko, które sprzyja współpracy i wykorzystuje odkrycia mające na celu poprawę zdrowia poszczególnych pacjentów przez całe życie. RI-MUHC jest częściowo wspierany przez Fonds de recherche du Québec – Santé (FRQS). rimuhc.ca
O Instytucie Badań Medycznych im. Lady Davis
Lady Davis Institute (LDI) otworzył swoje podwoje w 1969 roku. LDI jest ramieniem badawczym Żydowskiego Szpitala Ogólnego (JGH), który jest powiązany z CIUSSS du Centre-Ouest-de-l’Île-de-Montréal (CCOMTL ) i jest zarządzany przez CIUSSS CCOMTL. LDI jest również częścią McGill Integrated University Health Network (RUIS). Wszyscy badacze zajmujący się naukami podstawowymi i klinicznymi w LDI mają stanowiska uniwersyteckie. LDI zatrudnia ponad 200 naukowców, 100 pracowników administracyjnych i pomocniczych oraz około 175 słuchaczy studiów podyplomowych i doktorantów, którzy corocznie odbywają staż naukowy w Instytucie. Szczególne obszary zainteresowania obejmują terapię onkologiczną, onkologię molekularną, terapię komórkową i genową, AIDS/HIV, starzenie się, nadciśnienie i choroby sercowo-naczyniowe, epidemiologię kliniczną i psychospołeczne aspekty chorób. LDI jest jednym z najbardziej produktywnych szpitalnych instytutów badawczych w Kanadzie pod względem recenzowanych grantów na metr kwadratowy. Witryna internetowa: ladydavis.ca.
W przypadku zapytań mediów i umówienia wywiadów z dr Jabado lub dr Garzią prosimy o kontakt:
Fabienne Landry
Centrum Zdrowia Uniwersytetu McGill
E-mail: [email protected]
W przypadku zapytań mediów i umówienia wywiadów z dr Kleinmanem prosimy o kontakt:
Pascala Fischera
Instytut Lady Davis
E-mail: [email protected]
[1] Część DNA, która pomaga kształtować chromosomy i odgrywa rolę w regulacji ekspresji genów.
