Brytyjscy badacze zidentyfikowali gen powiązany z wadami serca w zespole Downa (DS), co stanowi potencjalny cel terapeutyczny w przypadku wrodzonych wad serca (CHD) związanych z DS.

Naukowcy napisali w czasopiśmie, że DS, spowodowany trisomią ludzkiego chromosomu 21 (Hsa21), powoduje wiele schorzeń, w tym deficyty uczenia się i pamięci, zmiany twarzoczaszki i chorobę wieńcową Naukowa medycyna translacyjna.

Ponieważ DS dotyka około jednego na 800 urodzeń, jest to najczęstsza genetyczna przyczyna CHD, przy czym u około 50% dzieci z ZD po urodzeniu występują wady serca – wyjaśnili badacze z Instytutu Francisa Cricka i Instytutu Neurologii UCL.

Stwierdzili, że najpoważniejsze wady, takie jak te dotyczące przegrody międzykomorowej, często wymagały operacji w pierwszych latach po urodzeniu, co skutkowało znaczną zachorowalnością i śmiertelnością.

„Ta klinicznie istotna patologia serca jest wynikiem trzeciej kopii jednego lub większej liczby z około 230 genów Hsa21, ale tożsamość sprawczych genów zależnych od dawki, a tym samym mechanizmów leżących u podstaw tej patologii serca, pozostaje niejasna” – napisali.

Badając ludzkie serca płodowe i embrionalne z DS na mysim modelu DS, wykazano, że wpływa na nie zmniejszona ekspresja genów oddychania mitochondrialnego i genów proliferacji komórek.

Korzystając z mapowania genetycznego, zidentyfikowali jeden gen na Hsa21 – kinazę 1A regulującą fosforylację tyrozyny o podwójnej specyficzności (Dyrk1a) – który, występując w trzech egzemplarzach, powiązano z patologią wrodzonych chorób serca.

Udało im się także wykazać w embrionalnych sercach mysiego modelu DS, że dochodzi do redukcji Dyrk1a liczba kopii genu od trzech do dwóch, odwrócone defekty proliferacji komórkowej i oddychania mitochondrialnego w kardiomiocytach oraz uratowane defekty przegrody serca.

„Zaprezentowana tutaj praca pokazuje, że dysfunkcja mitochondriów i zmniejszona proliferacja komórek korelują z chorobami wieńcowymi i że wszystkie trzy z nich zależą od trzeciej kopii Dyrk1a,’ oni napisali.

Zauważyli jednak, że wyniki nie wykazały, że te zmiany komórkowe spowodowały defekty przegród.

Zauważyli również, że w grę wchodzi drugi niezidentyfikowany gen, z trzema kopiami Dyrk1a konieczne, ale niewystarczające, aby spowodować CHD.

Eva Lana-Elola, główna badaczka laboratoryjna w Instytucie Francisa Cricka i współautorka badania, stwierdziła, że ​​to niezwykłe, że przywrócenie liczby kopii Dyrk1a od trzech do dwóch odwróciło wady serca w mysim modelu DS.

„Teraz staramy się zrozumieć, które z pozostałych genów na tym dodatkowym chromosomie są zaangażowane” – powiedziała.

Naukowcy zauważyli, że Dyrk1a gen kodujący dla Dyrk1a zbadali także, czy hamowanie aktywności tego białka u ciężarnych myszy może odwrócić zmiany CHD w zarodkach myszy DS.

Do badania wykorzystali Dyrk1a inhibitorem leucetynibu-21 na etapie formowania się serc młodych myszy i udało im się wykazać częściowe odwrócenie zmian genetycznych.

Victor Tybulewicz, kierownik grupy Laboratorium Biologii Komórek Immunologicznych i Laboratorium Zespołu Downa w Instytucie Francisa Cricka, powiedział, że badania sugerują hamowanie Dyrk1a może być użyteczną metodą terapeutyczną.

„Jednak u ludzi serce kształtuje się w pierwszych ośmiu tygodniach ciąży, prawdopodobnie zanim dziecko będzie mogło zostać poddane badaniom przesiewowym w kierunku zespołu Downa, zatem byłoby za wcześnie na leczenie” – zauważa.

„Mamy nadzieję, że a Dyrk1a inhibitor może mieć wpływ na serce w późniejszym okresie ciąży, a jeszcze lepiej po urodzeniu.

Naukowcy współpracowali z Perha Pharmaceuticals, aby przetestować Dyrk1a inhibitorem, który jest również testowany pod kątem zaburzeń poznawczych związanych z DS i chorobą Alzheimera.

Rifdat Aoidi, pracownik naukowy projektu podoktorskiego w Francis Crick Institute i współautor badania, powiedział: „Nie wiemy jeszcze, dlaczego zmiany w podziale komórek i mitochondriach oznaczają, że serce nie może prawidłowo tworzyć komór.

„Dysfunkcje mitochondriów powiązano także z zaburzeniami funkcji poznawczych w zespole Downa, zatem wzmocnienie funkcji mitochondriów może być kolejną obiecującą drogą terapii”.