Każda komórka ludzkiego ciała zawiera te same instrukcje genetyczne, zakodowane w jej DNA. Jednakże spośród około 30 000 genów każda komórka ekspresjonuje tylko te geny, których potrzebuje, aby stać się komórką nerwową, komórką odpornościową lub dowolnym z setek innych typów komórek w organizmie.

Los każdej komórki jest w dużej mierze zdeterminowany przez chemiczne modyfikacje białek zdobiących jej DNA; te modyfikacje z kolei kontrolują, które geny zostaną włączone, a które wyłączone. Kiedy jednak komórki kopiują swoje DNA w celu podziału, tracą połowę tych modyfikacji, pozostawiając pytanie: w jaki sposób komórki utrzymują pamięć o tym, jakiego rodzaju komórką powinny być?

W nowym badaniu MIT zaproponowano model teoretyczny, który pomaga wyjaśnić, w jaki sposób wspomnienia są przekazywane z pokolenia na pokolenie podczas podziału komórek. Zespół badawczy sugeruje, że w jądrze każdej komórki trójwymiarowy wzór składania genomu określa, które części genomu zostaną oznaczone tymi modyfikacjami chemicznymi.

Po tym, jak komórka skopiuje swoje DNA, znaki są częściowo tracone, ale składanie 3D pozwala każdej komórce potomnej łatwo przywrócić znaki chemiczne potrzebne do zachowania jej tożsamości. Za każdym razem, gdy komórka się dzieli, znaki chemiczne pozwalają komórce przywrócić trójwymiarowe złożenie genomu. W ten sposób, żonglując pamięcią pomiędzy składaniem 3D a znakami, pamięć może zostać zachowana przez setki podziałów komórkowych.

„Kluczowym aspektem różnicowania typów komórek jest to, że różne geny są włączane i wyłączane. Bardzo trudno jest przekształcić jeden typ komórki w inny, ponieważ te stany są bardzo zaangażowane” – mówi dr Jeremy Owen, główny autor książki badanie. „W tej pracy opracowaliśmy prosty model, który podkreśla cechy jakościowe układów chemicznych wewnątrz komórek oraz to, jak muszą one działać, aby pamięć o ekspresji genów była stabilna”.

Leonid Mirny, profesor w Instytucie Inżynierii Medycznej i Nauki oraz na Wydziale Fizyki MIT, jest głównym autorem artykułu, który ukazuje się w czasopiśmie Nauka. Autorem badania jest także były postdoc z MIT Dino Osmanović.

Utrzymanie pamięci

W jądrze komórkowym DNA jest owinięte wokół białek zwanych histonami, tworząc gęsto upakowaną strukturę zwaną chromatyną. Histony mogą wykazywać różnorodne modyfikacje, które pomagają kontrolować, które geny ulegają ekspresji w danej komórce. Modyfikacje te generują „pamięć epigenetyczną”, która pomaga komórce zachować jej typ. Jednakże sposób, w jaki pamięć ta jest przekazywana komórkom potomnym, pozostaje w pewnym stopniu tajemnicą.

Poprzednie prace laboratorium Mirny’ego wykazały, że trójwymiarowa struktura złożonych chromosomów jest częściowo zdeterminowana przez te epigenetyczne modyfikacje, czyli znaki. W szczególności odkryli, że pewne regiony chromatyny, ze znakami informującymi komórki, aby nie czytały określonego segmentu DNA, przyciągają się nawzajem i tworzą gęste skupiska zwane heterochromatyną, do których komórka ma utrudniony dostęp.

W swoim nowym badaniu Mirny i jego współpracownicy chcieli odpowiedzieć na pytanie, w jaki sposób te znaki epigenetyczne utrzymują się z pokolenia na pokolenie. Opracowali model obliczeniowy polimeru z kilkoma zaznaczonymi obszarami i zaobserwowali, że te zaznaczone obszary zapadają się w siebie, tworząc gęstą grudkę. Następnie badali, w jaki sposób te znaki są tracone i zdobywane.

Kiedy komórka kopiuje swoje DNA w celu podzielenia go pomiędzy dwie komórki potomne, każda kopia otrzymuje około połowy znaków epigenetycznych. Komórka musi następnie przywrócić utracone ślady, zanim DNA zostanie przekazane komórkom potomnym, a sposób, w jaki chromosomy zostały sfałdowane, służy jako plan określający, dokąd powinny trafić pozostałe ślady.

Modyfikacje te są dodawane przez wyspecjalizowane enzymy zwane enzymami „czytelnika-pisarza”. Każdy z tych enzymów jest specyficzny dla określonego znaku i gdy „odczyta” istniejące znaki, „zapisuje” dodatkowe znaki w pobliskich miejscach. Jeśli chromatyna jest już złożona w kształt 3D, ślady będą gromadzić się w obszarach, w których występują już modyfikacje odziedziczone od komórki macierzystej.

„Istnieje kilka dowodów sugerujących, że rozprzestrzenianie się może zachodzić w przestrzeni 3D, co oznacza, że ​​jeśli w przestrzeni znajdują się dwie części, które znajdują się blisko siebie, nawet jeśli nie sąsiadują ze sobą wzdłuż DNA, wówczas rozprzestrzenianie się może nastąpić między sobą – mówi Owen. „W ten sposób struktura 3D może wpływać na rozprzestrzenianie się tych śladów”.

Proces ten jest analogiczny do rozprzestrzeniania się choroby zakaźnej, ponieważ im więcej kontaktów obszaru chromatyny ma z innymi obszarami, tym większe jest prawdopodobieństwo, że zostanie on zmodyfikowany, podobnie jak osoba podatna na określoną chorobę jest bardziej podatna na zakażenie wraz ze wzrostem liczby ich kontaktów. W tej analogii gęste regiony heterochromatyny przypominają miasta, w których ludzie prowadzą wiele interakcji społecznych, podczas gdy reszta genomu jest porównywalna z słabo zaludnionymi obszarami wiejskimi.

„Oznacza to zasadniczo, że ślady będą wszędzie w gęstym regionie i będą bardzo rzadkie gdziekolwiek poza nim” – mówi Mirny.

Nowy model sugeruje możliwe podobieństwa między wspomnieniami epigenetycznymi przechowywanymi w złożonym polimerze a wspomnieniami przechowywanymi w sieci neuronowej – dodaje. Wzory znaków można traktować jako analogiczne do wzorców połączeń tworzonych między neuronami, które uruchamiają się razem w sieci neuronowej.

„Ogólnie rzecz biorąc sugeruje to, że podobnie jak sieci neuronowe są w stanie przetwarzać bardzo złożone informacje, opisany przez nas mechanizm pamięci epigenetycznej może być w stanie przetwarzać informacje, a nie tylko je przechowywać” – mówi.

Erozja epigenetyczna

Chociaż model ten wydawał się dobrze wyjaśniać, w jaki sposób można utrzymać pamięć epigenetyczną, naukowcy odkryli, że ostatecznie aktywność enzymów czytającego i piszącego doprowadzi do objęcia całego genomu modyfikacjami epigenetycznymi. Kiedy zmienili model, aby osłabić enzym, nie obejmował on wystarczającej ilości genomu, a pamięć została utracona w ciągu kilku pokoleń komórek.

Aby model dokładniej uwzględniał zachowanie śladów epigenetycznych, badacze dodali kolejny element: ograniczenie ilości dostępnego enzymu czytającego i piszącego. Odkryli, że jeśli ilość enzymu utrzymywałaby się na poziomie od 0,1 do 1 procent liczby histonów (procent oparty na szacunkach faktycznej liczebności tych enzymów), ich komórki modelowe byłyby w stanie dokładnie zachować swoją pamięć epigenetyczną nawet przez setki pokoleń , w zależności od złożoności wzorca epigenetycznego.

Wiadomo już, że komórki zaczynają tracić pamięć epigenetyczną wraz z wiekiem, a naukowcy planują teraz zbadać, czy proces opisany w tym artykule może odgrywać rolę w erozji epigenetycznej i utracie tożsamości komórki. Planują także modelować chorobę zwaną progerią, w której komórki mają mutację genetyczną prowadzącą do utraty heterochromatyny. Osoby cierpiące na tę chorobę doświadczają przyspieszonego starzenia się.

„Mechanistyczne powiązanie między tymi mutacjami a ostatecznie zachodzącymi zmianami epigenetycznymi nie jest dobrze poznane” – mówi Owen. „Byłoby wspaniale zastosować model taki jak nasz, w którym występują znaki dynamiczne wraz z dynamiką polimerów, aby spróbować to wyjaśnić”.

Naukowcy mają także nadzieję na współpracę ze współpracownikami w celu eksperymentalnego przetestowania niektórych przewidywań swojego modelu, czego można dokonać poprzez zmianę poziomu enzymów czytających i piszących w żywych komórkach i mierząc wpływ na pamięć epigenetyczną.