Streszczenie: Mutacja genetyczna wpływająca na mikroglej, komórki odpornościowe mózgu, może zwiększyć ryzyko choroby Alzheimera nawet trzykrotnie.

Mutacja, znana jako TREM2 R47H/+, upośledza funkcję mikrogleju i przyczynia się do patologii Alzheimera. Powoduje stan zapalny, zmniejsza usuwanie resztek, upośledza reakcję na uszkodzenie neuronów i prowadzi do nadmiernego przycinania synaps.

Badanie podkreśla złożony wpływ tej mutacji, dostarczając wiedzy na temat potencjalnych interwencji terapeutycznych w chorobie Alzheimera.

Kluczowe fakty:

1. Mutacja TREM2 R47H/+ zwiększa ryzyko choroby Alzheimera poprzez wpływ na funkcję mikrogleju.
2. Zmutowany mikroglej wykazuje zwiększone zapalenie, zmniejszone usuwanie resztek i upośledzoną reakcję na uszkodzenie neuronów.
3. Badanie dostarcza nowych informacji na temat mechanizmów molekularnych leżących u podstaw dysfunkcji mikrogleju i potencjalnych celów terapeutycznych.

Źródło: MIT

Rzadka, ale silna mutacja genetyczna, która zmienia białko w komórkach odpornościowych mózgu, zwane mikroglejem, może powodować aż trzykrotnie większe ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera.

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Picower Institute for Learning and Memory na MIT szczegółowo opisuje, w jaki sposób mutacja osłabia funkcjonowanie mikrogleju, wyjaśniając, w jaki sposób wydaje się generować wyższe ryzyko.

„Ta mutacja TREM2 R47H/+ jest dość ważnym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera” – powiedział główny autor badania Jay Penney, były doktorant w laboratorium MIT profesora Picower Li-Huei Tsai. Penney jest obecnie nowym adiunktem na Uniwersytecie Wyspy Księcia Edwarda.

„Badanie to dostarcza wyraźnych dowodów na to, że dysfunkcja mikrogleju przyczynia się do ryzyka choroby Alzheimera”.

W badaniu w czasopiśmie GLIAZespół Tsai i Penney pokazuje, że ludzki mikroglej z mutacją R47H/+ w białku TREM2 wykazuje kilka deficytów związanych z patologią choroby Alzheimera. Zmutowane mikrogleje są podatne na stany zapalne, ale gorzej reagują na uszkodzenia neuronów i są mniej zdolne do usuwania szkodliwych resztek, w tym charakterystycznego dla choroby Alzheimera białka amyloidu beta.

Kiedy naukowcy przenieśli zmutowany ludzki mikroglej TREM2 do mózgów myszy, myszy doświadczyły znacznego spadku liczby synaps, czyli połączeń między neuronami, co może upośledzać obwody umożliwiające funkcje mózgu, takie jak pamięć.

Badanie nie jest pierwszym, w którym zadaje się pytanie, w jaki sposób mutacja TREM2 R47H/+ przyczynia się do choroby Alzheimera, ale może przyczynić się do pogłębienia wiedzy naukowców, stwierdziła Penney. Wczesne badania sugerowały, że mutacja po prostu pozbawiła białko jego funkcji, ale nowe dowody rysują głębszy i bardziej szczegółowy obraz.

Chociaż mikroglej rzeczywiście wykazuje zmniejszone usuwanie zanieczyszczeń i reakcję na urazy, staje się nadaktywny z innych powodów, takich jak nadgorliwy stan zapalny i przycinanie synaps.

„Następuje częściowa utrata funkcji, ale także jej wzmocnienie w przypadku niektórych rzeczy” – powiedział Penney.

Źle zachowujący się mikroglej

Zamiast polegać na mysich modelach mutacji TREM2 R47H/+, Penney, Tsai i ich współautorzy skupili się w swojej pracy na kulturach ludzkich komórek mikrogleju. W tym celu wykorzystali linię komórek macierzystych uzyskaną z komórek skóry oddanych przez zdrową 75-letnią kobietę.

W niektórych komórkach macierzystych zastosowano następnie edycję genów CRISPR w celu wstawienia mutacji R47H/+, a następnie hodowano zarówno edytowane, jak i nieedytowane komórki macierzyste, aby stać się mikroglejem. Dzięki tej strategii uzyskali dostęp do zmutowanego mikrogleju i zdrowego mikrogleju, które miały służyć jako kontrole eksperymentalne, które poza tym były genetycznie identyczne.

Następnie zespół sprawdził, jak występowanie mutacji wpływa na ekspresję genów w każdej linii komórkowej. Naukowcy zmierzyli ponad 1000 różnic, ale szczególnie zauważalnym odkryciem było to, że mikroglej z mutacją zwiększył ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym i odpowiedzią immunologiczną.

Następnie, gdy wystawili mikroglej w hodowli na działanie substancji chemicznych symulujących infekcję, zmutowany mikroglej wykazał znacznie wyraźniejszą reakcję niż normalny mikroglej, co sugeruje, że mutacja sprawia, że ​​mikroglej jest znacznie bardziej podatny na stany zapalne.

W dalszych eksperymentach z komórkami zespół wystawił je na działanie trzech rodzajów resztek, które mikroglej zazwyczaj usuwa w mózgu: mieliny, białek synaptycznych i beta-amyloidu. Zmutowany mikroglej oczyścił się mniej niż zdrowy.

Innym zadaniem mikrogleju jest reagowanie na uszkodzenia komórek, takich jak neurony. Zespół Penney i Tsai wspólnie hodował mikroglej i neurony, a następnie zaatakował neurony laserem.

Przez następne 90 minut po urazie zespół śledził ruch otaczających mikroglejów. W porównaniu do normalnego mikrogleju, osoby z mutacją rzadziej kierowały się w stronę uszkodzonej komórki.

Na koniec, aby sprawdzić, jak zmutowany mikroglej działa w żywym mózgu, naukowcy przeszczepili zmutowany lub zdrowy mikroglej kontrolny myszom w obszarze mózgu zwanym hipokampem, skupionym na pamięci. Następnie naukowcy zabarwili ten region, aby uwydatnić różne interesujące białka.

W przypadku niektórych pomiarów posiadanie zmutowanego lub normalnego ludzkiego mikrogleju nie miało znaczenia, ale liczba białek związanych z synapsami była znacznie zmniejszona u myszy, którym wszczepiono zmutowany mikroglej.

Łącząc dowody z pomiarów ekspresji genów i dowody z eksperymentów dotyczących funkcji mikrogleju, badacze byli w stanie sformułować nowe pomysły na temat przyczyn przynajmniej części nieprawidłowego zachowania mikrogleju. Na przykład zespół Penney i Tsai zauważył spadek ekspresji „purynergicznego” białka receptorowego związanego z wyczuwaniem uszkodzenia neuronów, co być może wyjaśnia, dlaczego zmutowany mikroglej miał trudności z tym zadaniem.

Zauważyli również, że myszy z mutacją nadekspresjonowały białka „dopełniacza” używane do oznaczania synaps do usunięcia. To może wyjaśniać, dlaczego zmutowany mikroglej był nadgorliwy w usuwaniu synaps u myszy, powiedziała Penney, chociaż zwiększone zapalenie może również to powodować, uszkadzając ogólnie neurony.

Penney twierdzi, że w miarę jak mechanizmy molekularne leżące u podstaw dysfunkcji mikrogleju staną się jaśniejsze, twórcy leków uzyskają krytyczny wgląd w sposoby zwalczania wyższego ryzyka choroby związanego z mutacją TREM2 R47H/+.

„Nasze odkrycia podkreślają wielorakie skutki mutacji TREM2 R47H/+, które prawdopodobnie leżą u podstaw jej związku z ryzykiem choroby Alzheimera, i sugerują nowe węzły, które można wykorzystać do interwencji terapeutycznej” – podsumowują autorzy.

Oprócz Penney i Tsai, pozostałymi autorami artykułu są William Ralvenius, Anjanet Loon, Oyku Cerit, Vishnu Dileep, Blerta Milo, Ping-Chieh Pao i Hannah Woolf.

Finansowanie: Fundacja rodzin Roberta A. i Renee Belfer, fundusz The Cure Alzheimer’s Fund, National Institutes of Health, Fundacja JPB, Picower Institute for Learning and Memory oraz Human Frontier Science Program zapewniły fundusze na badanie.

O tej genetyce i nowościach badawczych nad chorobą Alzheimera

Autor: Dawid Orenstein
Źródło: MIT
Kontakt: David Orenstein – MIT
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Mikroglej pochodzący z iPSC niosący mutację TREM2 R47H/+ ma działanie prozapalne i sprzyja utracie synaps” – Jay Penney i in. Glia

Abstrakcyjny

Mikroglej pochodzący z iPSC niosący mutację TREM2 R47H/+ działa prozapalnie i sprzyja utracie synaps

Odkrycia genetyczne uwydatniły kluczową rolę mikrogleju w patologii chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD). Szereg mutacji w receptorze wyzwalającym białko mikrogleju wyrażanym na komórkach mieloidalnych 2 (TREM2) powiązano ze zwiększonym ryzykiem rozwoju AD, w szczególności podstawienie R47H/+.

Zastosowaliśmy edycję genów i modele komórek macierzystych, aby uzyskać wgląd w wpływ mutacji TREM2 R47H/+ na indukowany przez człowieka pluripotencjalny mikroglej pochodzący z komórek macierzystych. Odkryliśmy zmiany transkrypcyjne wpływające na liczne procesy komórkowe, przy czym komórki R47H/+ wykazują prozapalną sygnaturę ekspresji genów.

TREM2 R47H/+ powodował także upośledzenie ruchu mikrogleju i wychwytu wielu substratów, a także spowodował nadmierną reakcję mikrogleju na bodźce zapalne. Opracowaliśmy model uszkodzenia wywołanego laserem in vitro w kokulturach neuronów i mikrogleju, stwierdzając upośledzoną reakcję na uszkodzenie przez mikroglej TREM2 R47H/+.

Co więcej, mózgi myszy, którym przeszczepiono mikroglej TREM2 R47H/+, wykazywały zmniejszoną gęstość synaptyczną, z regulacją w górę składników kaskady wielu dopełniacza w mikrogleju TREM2 R47H/+, co sugeruje niewłaściwe przycinanie synaptyczne jako jeden z potencjalnych mechanizmów.

Odkrycia te identyfikują szereg potencjalnie szkodliwych skutków mutacji TREM2 R47H/+ na ekspresję i funkcję genów mikrogleju, które prawdopodobnie leżą u podstaw jej związku z chorobą Alzheimera.