Badanie przeprowadzone przez National Eye Institute zidentyfikowało rzadkie warianty genetyczne, które mogą ujawnić mechanizmy stojące za związanym z wiekiem zwyrodnieniem plamki żółtej (AMD), powszechną przyczyną utraty wzroku u osób starszych. Warianty te tworzą zniekształcone białka, które zakłócają stabilność kompleksu atakującego błonę (MAC), potencjalnie powodując przewlekłą odpowiedź zapalną w siatkówce. Opublikowane w iScience odkrycia sugerują, że MAC jest potencjalnym celem terapeutycznym dla AMD.

Niezwykle rzadkie warianty genów wskazują na potencjalną przyczynę związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej.

Badanie przeprowadzone przez National Eye Institute (NEI) zidentyfikowało rzadkie warianty genetyczne, które mogą wskazywać na jeden z ogólnych mechanizmów odpowiedzialnych za zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD), częstą przyczynę utraty wzroku u osób starszych.

Warianty generują zniekształcone białka, które zmieniają stabilność kompleksu atakującego błonę (MAC), co może prowadzić do przewlekłej odpowiedzi zapalnej w siatkówce. Odkrycia, opublikowane w czasopiśmie iScience, wskazują MAC jako potencjalny cel terapeutyczny do spowolnienia lub zapobiegania rozwojowi AMD. NEI jest częścią Narodowego Instytutu Zdrowia.

Istnieje wiele znanych wariantów genetycznych, które zwiększają lub zmniejszają ryzyko zachorowania na AMD; jednakże wkład każdej z tych zmian genetycznych w AMD jest niewielki.

Aby odkryć warianty genetyczne – i białka – mające bezpośredni związek z chorobą, dr Anand Swaroop, szef Laboratorium Neurobiologii, Neurodegeneracji i Naprawy NEI oraz główny autor badania, podjął współpracę z dr Michaelem Kleinem, czołowy klinicysta AMD na Oregon Health Sciences University (OHSU) w Portland. Klein zebrał informacje kliniczne dotyczące setek pacjentów, a także rodzin z dużą liczbą osób z AMD. Swaroop, Klein i współpracownicy szukali rodzin niosących bardzo rzadkie warianty powodujące AMD, w których wpływ wariantu genu jest bardzo silny i gdzie wariant bezpośrednio wpływa na strukturę i funkcję białek. Ten typ rzadkiego wariantu może ujawnić pierwotną przyczynę choroby.

Kompleks atakujący błonę dopełniacza to por, który wstawia się do błony komórkowej. Kompleks składa się z maksymalnie 18 podjednostek C9 (fioletowych), podjednostek C5, C6 i C7 (różne odcienie zieleni) oraz podjednostek C8-alfa, C8-beta i C8-gamma (odcienie czerwieni). Widoki z boku (po lewej) iz góry (w środku) przedstawiają konfigurację podzielonej podkładki kompleksu. Podjednostki C8 wiążą pierścień C9 z resztą kompleksu. Niezwykle rzadkie mutacje (po prawej, przedstawione na żółto) w C8-alfa w argininie 444 iw C8-beta w reszcie kwasu asparaginowego 382 wydają się stabilizować lub destabilizować kompleks atakujący błonę. Zmiany w stabilności kompleksu atakującego błonę mogą prowadzić do przewlekłego zapalenia siatkówki. Źródło: National Eye Institute, NIH

„Chociaż wiedzieliśmy o wielu wariantach genetycznych, które wpływają na ryzyko AMD, tylko nieliczne wskazywały bezpośrednio na zmiany w białkach, które mogą powodować AMD” – powiedział Swaroop. „Przyglądając się dużym rodzinom z ultrarzadkimi wariantami, które ściśle śledzą przebieg choroby przez pokolenia, znaleźliśmy dwa białka, które mogą być bezpośrednio siłą napędową patologii AMD u pacjentów dotkniętych chorobą. Białka te mogą być celem dla przyszłych leków”. Chociaż obecnie istnieją pewne metody leczenia spowalniające utratę wzroku u osób z wysiękową postacią AMD, nie ma leczenia dla większości pacjentów ani lekarstwa na tę chorobę.

Swaroop, Klein i współpracownicy odkryli, że w czterech rodzinach osoby z AMD mają mutacje w jednym z dwóch białek tworzących jeden koniec MAC: C8-alfa i C8-beta. Zespół odkrył, że wszystkie warianty z czterech rodzin AMD wpłynęły na zdolność białek C8 do przylegania do siebie, co może zmienić zachowanie MAC w siatkówce oka.

MAC tworzy koliste pory, zamknięte na jednym końcu przez białka C8; pory MAC umożliwiają przepływ jonów przez zewnętrzną błonę komórek. Ten por jest ostatnim etapem „kaskady dopełniacza”, części układu odpornościowego, która pomaga organizmowi bronić się przed patogenami. Chociaż naukowcy początkowo myśleli, że jedyną funkcją MAC jest wnikanie do błon komórkowych bakterii i zabijanie patogenu, nowsze dowody wskazują, że MAC odgrywa złożoną rolę w regulowaniu procesów zapalnych w tkankach, takich jak siatkówka.

Dane genetyczne z badań nad chorobami oczu związanych z wiekiem NEI sugerują rolę białek C8, jak również innych białek znajdujących się wyżej w kaskadzie dopełniacza, w AMD. Ponieważ MAC jest ostatnim etapem kaskady dopełniacza, warianty wpływające na dowolne z białek dopełniacza mogą wpływać na zmianę funkcji MAC. Naukowcy uważają, że zbyt dużo lub zbyt mało stabilnego MAC w siatkówce może prowadzić do destrukcyjnego stanu zapalnego, który z kolei napędza postęp AMD.

„Biorąc pod uwagę, że MAC jest końcem szlaku dopełniacza układu odpornościowego i ponieważ istnieje tak silny związek między tymi rzadkimi wariantami a chorobą, uważamy, że celowanie w niego może być skuteczniejszą strategią kontrolowania AMD” – powiedział Swaroop. „Dzięki lekowi o małej cząsteczce możemy być w stanie kontrolować, jak silnie MAC napędza stan zapalny, a stamtąd spowolnić postęp AMD”.

Odniesienie: „Ultra-rzadkie warianty kodowania czynnika dopełniacza 8 w rodzinach ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem” Lina Zelinger, Tammy M. Martin, Jayshree Advani, Laura Campello, Milton A. English, Alan Kwong, Claire Weber, Jennifer Maykoski, Yuri V. Sergeev, Robert Fariss, Emily Y. Chew, Michael L. Klein i Anand Swaroop, 3 kwietnia 2023 r., iScience.
DOI: 10.1016/jisci.2023.106417

Badania zostały sfinansowane przez National Eye Institute, Research to Prevent Blindness, Retina Research Foundation oraz Casey Eye Institute Macular Degeneration Center.