BLBS charakteryzuje się głównie opóźnieniem rozwojowym / niepełnosprawnością intelektualną (DD / ID), anomaliami wzrostu, anomaliami twarzoczaszki, nieprawidłowym neuroobrazowaniem i hipo / hipertonią (ryc. 1D, tabela 1, tabela uzupełniająca 1). W populacji BLBS obserwuje się heterogeniczność fenotypową. Na przykład u osób może występować małogłowie, makrocefalia lub obwód głowy w normalnym zakresie (tabela 1, tabela uzupełniająca 1). Potencjalne źródła leżące u podstaw tej zmienności zbadano poprzez stratyfikację według 1) płci jednostki; 2) który z dwóch genów zawiera wariant; oraz 3) położenie wariantu w ogonie lub rdzeniu histonu.

BLBS i wzrost

Ponad połowa osób z BLBS wykazuje typowy wzrost oparty na wieku i płci (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). Czterdzieści jeden procent osób ma trajektorię wzrostu poza normalnym zakresem. Większość tych osobników wykazuje podszycie (35%) (Tabela 1, Tabela uzupełniająca 1). Tendencja ta utrzymuje się, gdy populacja jest stratyfikowana według płci lub genu (ryc. 2, tabela uzupełniająca 1). Gdy warianty są stratyfikowane według lokalizacji w H3.3, tendencja ta jest jeszcze bardziej wyraźna, przy czym 44% osobników niosących warianty w ogonie wykazuje zarost, a tylko 6% – przerost (ryc. 2, tabela uzupełniająca 1). Chociaż osobniki z wariantami w rdzeniu wykazują podobny rozkład pomiędzy przerostem i podszyciem, według doniesień 63% osobników z wariantami w rdzeniu jest średniego wzrostu w porównaniu z 50% osobników z wariantami w ogonie (ryc. 2, Tabela uzupełniająca 1). Podobnie osoby z wariantami w H3-3A (46%) częściej wykazują zarośla lub przerosty niż osoby z odmianami H3-3B (31%).

Kategorie fenotypowe (wiersze) analizowane u wszystkich 96 osób z BLBS obejmują wzrost; cechy czaszkowo-twarzowe; wyniki badań neuroobrazowych i drgawki; osiągnięcie kamieni milowych w rozwoju; anomalie tonów; i ogólny przegląd systemów. Analizy fenotypowe przeprowadzono poprzez stratyfikację kohorty osobników (kolumny) na podstawie ich płci (podawanej jako mężczyzna lub kobieta) (kolumna 1); od lokalizacji ich wariantu sprawczego do któregokolwiek z nich H3-3A Lub H3-3B (kolumna 2); lub od lokalizacji ich wariantu sprawczego do ogona histonu lub rdzenia histonu (kolumna 3). Każdy wykres przedstawia odsetek osób z BLBS, dla których zgłoszono tę kategorię. Kolorowe komórki podkreślają warstwy podkreślone w tekście. Kodowanie kolorami opiera się na przeglądzie fenotypowym na ryc. 1D, gdzie cyjan = wzrost (wzrost, waga i obwód głowy); niebieski = dysmorficzne cechy twarzoczaszki; różowy = wyniki badań neuroobrazowych i drgawki; czerwony = kamienie milowe w rozwoju; żółty = anomalie tonu i cechy okoruchowe; zielony = przegląd systemów.

Spośród 38% osób, których masa ciała odbiegała od normy, 14% odnotowanych wag wynosiło ≤5^t a 14% zgłoszonych mas ciała wynosiło ≥95^t percentyl (tabela 1, tabela dodatkowa 1). Podobnie jak w przypadku wzrostu, osoby z wariantami ogona histonowego wykazują podobny rozkład fenotypowy w odniesieniu do ich masy ciała, przy czym więcej osób ma niedowagę (32%) niż nadwagę (7%) (ryc. 2, tabela uzupełniająca 1). Co ciekawe, wzór jest odwrócony w przypadku osób z wariantami w rdzeniu: 25% osób zgłasza się jako nadwagę, a 12% jako niedowagę (ryc. 2, tabela uzupełniająca 1).

BLBS i rozwój twarzoczaszki

Oprócz trajektorii wzrostu wykraczających poza standardowy zakres dla wieku i płci, u 92% osób z BLBS występują anomalie czaszkowo-twarzowe (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). Często zgłaszanymi cechami są szerokie/wystające czoło, szeroka nasada nosa, wąska górna warga, hiperteloryzm, fałdy nakątne oraz anomalie ucha i zębów. Cechy dysmorficzne występują nieco częściej u osób z wariantami H3-3A (95%) niż H3-3B (86%) (ryc. 2, tabela uzupełniająca 1), chociaż należy zauważyć, że wszystkie te osoby zostały fenotypowane przez różnych genetyków, a na ocenę analizy cech twarzy duży wpływ ma pochodzenie przodków i etniczne zarówno oceniającego i dotkniętą osobą [33].

Warto zauważyć, że 46% osób z anomaliami twarzoczaszki ma współistniejącą małogłowie lub makrocefalię (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). Wśród tych osób małogłowie występuje częściej niż makrocefalia (odpowiednio 32 i 15%), co jest spójne w przypadku wszystkich badanych zmiennych (tab. 1). Najbardziej różni się występowanie mikro- lub makrocefalii pomiędzy wariantami w ogonie lub rdzeniu (odpowiednio 60 i 38%) (ryc. 2). Małogłowie występuje częściej u osób z odmianami w ogonie (43%) niż w rdzeniu (25%). Rozbieżności w częstości występowania mikro- i makrocefalii zależą również od dotkniętego genu (43% H3-3A i 53% H3-3Bodpowiednio) (ryc. 2).

BLBS i obrazowanie neuroradiologiczne

Siedemdziesiąt dziewięć procent osób z BLBS przeszło diagnostyczne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pięćdziesięciu ośmiu procent osób, u których wykonano badanie MRI, zdiagnozowano co najmniej jeden nieprawidłowy wynik (tabela 1). Chociaż nie wszyscy kierujący klinicyści szczegółowo opisali wyniki badania MRI, powszechne ustalenia obejmowały opóźnioną lub hipomielinizację; dysgenezja ciała kolosum; rozszerzone komory; i asymetria półkuli w wielu strukturach (tabela 1, tabela dodatkowa 1). Odkrycia te rozszerzyli Alves i wsp., gdzie dokładnie przeanalizowano 18 rezonansów magnetycznych pochodzących od wcześniej zgłoszonych osób z BLBS. [1, 34]. W tej podgrupie u 72% osób stwierdzono mały dół tylny, u 28% dysgenezję ciała kolosum, a u 44% nieprawidłowości rozwojowe kory mózgowej [34].

Analizując wyniki MRI wykraczające poza te 18 osób, nieprawidłowe wyniki zgłaszano częściej u osób z wariantami w ogonie (63%) niż u osób z wariantami w rdzeniu (54%). Nieprawidłowe wyniki zaobserwowano u większej liczby mężczyzn (63%) niż kobiet (53%). Czterdzieści dziewięć procent osób ma również napady padaczkowe (Tabela 1). Spośród tych osób u 20% wystąpiły drgawki gorączkowe. Napady padaczkowe częściej zgłaszano u osób z wariantami H3-3B (59%) niż te zawierające warianty w H3-3A (45%) (ryc. 2).

BLBS i kamienie milowe rozwoju

Dziewięćdziesiąt dziewięć procent osób z BLBS ma DD/ID (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). Jedyna osoba, o której nie zgłoszono, że ma DD/ID, jest nosicielem H3-3B wariant p.V117V/S147* [1]. Chociaż jest to jedyna osoba, u której stwierdzono wariant synonimiczny, wykazywał opóźniony rozwój mowy (pierwsze słowo w 24. miesiącu życia); w wieku 15 lat stwierdzono „zaburzenie języka ekspresyjnego z postępem neurologicznym”; i miał anomalie w obrazowaniu neuroobrazowym zgodne z innymi osobami w tej kohorcie.

Oprócz DD/ID u wielu osób współistnieją zaburzenia neurorozwojowe, w tym u 8% z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, u 3% z zaburzeniami deficytu uwagi i u 3% z rozpoznaniem lęku. Inni mają diagnozy neurobehawioralne, w tym problemy behawioralne (4%) i stereotypowe, powtarzalne ruchy (7%) (tabela uzupełniająca 1). Żaden z tych fenotypów nie jest skorelowany z płcią, genem lub lokalizacją (ryc. 2, tabela uzupełniająca 1).

Podzbiór osób wykazywał opóźnienia w kluczowych momentach rozwoju, w tym w niezależnym siedzeniu, niezależnym chodzeniu i / lub rozwoju mowy (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). Osoby z wariantami w ogonie (59%) częściej zdarzały się opóźnione lub niemożliwe do uzyskania samodzielne siedzenie w porównaniu z osobami z wariantami w tułowiu (47%) (ryc. 2). Osoby z wariantami w H3-3A (56%) częściej samodzielnie siedziało z opóźnieniem lub jeszcze go nie osiągnęło w porównaniu do osób z wariantami H3-3B (43%) (ryc. 2). Więcej osób z wariantami w H3-3A (85%) opóźniło samodzielne chodzenie lub jeszcze go nie osiągnęło w porównaniu z osobami z różnymi wariantami H3-3B (65%). Nie zaobserwowano różnic pomiędzy wariantami w ogonie i rdzeniu (ryc. 2). Płeć uwzględniała pewną zmienność fenotypową związaną z samodzielnym chodzeniem (86% mężczyzn opóźniło samodzielne chodzenie lub jeszcze go nie osiągnęło w porównaniu z 71% kobiet) i rozwojem mowy (33% kobiet nie opanowało jeszcze jednego słowa w porównaniu do 49% mężczyzn). (ryc. 2).

BLBS i hiper/hipotonia

Osiemdziesiąt cztery procent osób ma hipotonię, hipertonię lub połączenie hipotonii osiowej z hipertonią obwodową (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). U 62% osób stwierdzono hipotonię, a u 12% hipertonię (Tabela 1, Ryc. 2). U pięciu z 55 zgłoszonych osób podczas ostatniej oceny stwierdzono ustąpienie hipotonii. Co ciekawe, u 10% osób występuje zgodna hipotonia osiowa i hipertonia obwodowa, czyli dystonia, która występuje wyłącznie u osób z wariantami w rdzeniu (ryc. 2, jasnoszary). Hipotonię częściej zgłasza się również u osób z wariantami w ogonie (73%) w porównaniu z osobnikami z wariantami w rdzeniu (56%) (ryc. 2). Chociaż nie pytano o to bezpośrednio, zgłoszono, że dwie osoby wykazywały chód ataktyczny, podczas gdy Okur i in. podali, że u osób w ich kohorcie powszechnie występowały anomalie chodu [1, 3].

W połączeniu z globalnymi zaburzeniami napięcia 54% osób zgłasza dysfunkcję okoruchową, z czego 82% wykazuje przewracanie oczami i zez, które można przypisać nieprawidłowemu napięciu mięśni (tabela 1, ryc. 1D, tabela uzupełniająca 1). Więcej kobiet (64%) ma dysfunkcję okoruchową niż mężczyzn (44%) (ryc. 2).

BLBS i przegląd systemów

Poza cechami neurologicznymi, u poszczególnych osób występują również różne fenotypy, co skutkuje nieprawidłowościami w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego, dermatologicznego, sercowego i narządów płciowych (ryc. 1D). Ponad połowa osób (58%) ma anomalie układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak stopa końsko-szpotawa, skolioza, dysplazja stawu biodrowego, podwichnięcie różnych stawów / nadmierna ruchliwość, kifoza i przodopochylenie kości udowej (ryc. 1D i 2, tabela 1, tabela uzupełniająca 1).

Pięćdziesiąt trzy procent osób ma fenotypy skórne, takie jak wyprysk, hipoplastyczne paznokcie, opuszki palców płodu, nieprawidłowości brodawek sutkowych i syndaktylia 2/3 palca (ryc. 1D, tabela 1, tabela uzupełniająca 1). Cechy skórne częściej występują u osób z wariantami w ogonie (64%) niż w rdzeniu (45%) (ryc. 2).

U czternastu procent osób występują wady serca, w tym ubytki przegrody międzyprzedsionkowej (ryc. 1D). Anomalie serca są dwukrotnie częściej zgłaszane u osób z wariantami podstawowymi (17%) niż wariantami ogonowymi (7%) (tabela 1, ryc. 2, tabela uzupełniająca 1).

Dwadzieścia procent osób ma anomalie narządów płciowych (ryc. 1D, tabela 1, tabela uzupełniająca 1). Wady narządów płciowych częściej zgłaszane są u mężczyzn (37%) niż u kobiet (2%), chociaż może to wiązać się z koniecznością interwencji związanej z konkretną anomalią, np. wnętrostwem. Więcej osób z wariantami w H3-3B (28%) występuje z anomaliami narządów płciowych w porównaniu z osobami z wariantami H3-3A (17%).

Chociaż nie badano tutaj szczegółowo anomalii układu moczowego, niektórzy klinicyści zgłaszali fenotypy, takie jak mała prawa nerka, nerka podkowiasta, samotna nerka, wapnica nerkowa i przewlekłe infekcje dróg moczowych (tabela uzupełniająca 1). Sugeruje to, że nadzór moczowo-płciowy może być w przyszłości ważny dla osób z BLBS.